想要建立核苷酸多态性与癌症风险之间的因果关系是很大的挑战，尤其是目前全基因组关联分析所发现的癌症相关单核苷酸风险多态性多集中于非编码区域【1-2】。为了揭开非编区域核苷酸多态性与肿瘤发生发展之间的关系，加拿大西奈山医院卢南菲尔德-塔南鲍姆研究所Daniel Schramek研究组以及美国梅奥医学中心Robert B. Jenkins研究组合作在Science发文题为A noncoding single-nucleotide polymorphism at 8q24 drives IDH1-mutant glioma formation，发现了在8q24上非编码区域单核苷酸多态性驱动的胶质瘤进展的具体分子机制。

作者们先前的研究曾经发现在8q24.21位置上的胶质瘤易感基因变体，其中rs55705857具有最大的优势比（Odds ratio，OR）。rs55705857位点的突变会大幅度提高异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）突变引发胶质瘤的风险。低级别胶质瘤（Low-grade glioma，LGG）是一种生长缓慢的脑肿瘤，最终会发展成为侵袭性胶质母细胞瘤，其中70%的LGG患者含有IDH1或者IDH2的突变。IDH突变的LGGs根据其共同发生的基因组改变被细分为两种类型：分子少突胶质细胞瘤，染色体臂1p和19q编码区域的共同缺失以及TERT启动子突变，属于编码突变；更具侵袭性、特征为TP53失活和ATRX突变分子星形细胞瘤，属于非编码突变【3】。

为了理解rs55705857位点的突变与LGG风险增加的关系，作者们对单倍体表型数据库进行分析，发现该风险核苷酸多态性位点位于长非编码RNA CCDC26的一个内含子之中，这暗示了该位点可能具有基因调控功能。进一步通过对该区域的组蛋白修饰进行检测，作者们发现rs55705857位点位于H3K27ac、H3K4me1以及DNase I超敏感性区域，确认该位点位于神经元以及黑素细胞谱系中基因增强子区域。

为了对rs55705857位点突变对功能的影响，作者们对IDH编码突变型、IDH非编码突变型以及IDH野生型的人类胶质瘤进行了RNA-seq转录谱分析，进行表达定量形状位点分析。作者们发现相较于IDH野生型肿瘤，IDH突变型肿瘤的CCDC26显著升高，MYC的表达也显著上调。这些结果说明IDH突变对转录的影响是相当显著的，且可能与LGG的进展相关。进一步通过基因富集分析对IDH突变的LGG样本进行分析，发现上皮-间质细胞转化、白介素信号通路、炎症反应、缺氧、G2M检查点、p53途径、干扰素和肿瘤坏死因子信号上调，而与氧化磷酸化相关基因强烈下调，表明rs55705857位点突变具有增强LGG进展的表达谱。

为了对该非编码LGG风险位点在体内的分子机制进行研究，作者们构建了一个小鼠内的报告因子，分别敲入rs55705857风险位点以及野生型位点（图1）。作者们发现rs55705857风险位点区域作为活跃的增强子发挥作用，且特异性地表达在神经干细胞以及少突胶质前体细胞谱系之中。为了确定rs55705857风险位点的病理性作用，作者们构建了IDH突变体胶质瘤小鼠细胞模型，同时将rs55705857风险位点突变，会大大促进胶质瘤的渗透性以及减少肿瘤的潜伏期迅速促进胶质瘤在小鼠体内的进展。

随后作者们对rs55705857位点突变对于的转录因子结合的影响进行评估，作者们进行了转录因子结合基序分析。作者们发现rs55705857位点突变会破坏OCT转录因子的结合（图2）。另外，通过4C-seq分析，作者们发现rs55705857位点突变会影响Myc信号通路表达并且大幅度增强与Myc位点的相互作用（图2）。

总的来说，作者们的工作建立起了非编码区域单核苷酸多态性与癌症风险之间的因果关系。rs55705857位点的突变会导致IDH突变引发的低级别胶质瘤风险增加6倍，从分子机制上讲是因为rs55705857位于一个脑部特异性增强子中，其中风险等位基因突变破坏了OCT转录因子的结合，导致与Myc启动子相互作用大幅度增加并增加Myc表达。该工作揭示了约40% LGG患者致死性胶质瘤的遗传易感性机制。

1. A. Sud, B. Kinnersley, R. S. Houlston, Nat. Rev. Cancer 17, 692–704 (2017).

2. D. J. Schaid, W. Chen, N. B. Larson, Nat. Rev. Genet. 19, 491–504 (2018)

3. J. E. Eckel-Passow et al., N. Engl. J. Med. 372, 2499–2508 (2015).